HUBIN-projektet- unik databas vill lösa schizofrenins gåta Artikel införd i Medicinsk Vetenskap Nr 4, 2000 (sid 18-22) Texten skriven av Eva Cederquist

HUBIN-projektet- unik databas vill lösa schizofrenins gåta

Diagnosen schizofreni innebär ett dråpslag för den sjuke och dennes anhöriga. Men den ofta livslånga sjukdomen innebär också ett stort åtagande för sjukvården med en årlig kostnad på åtskilliga miljarder. Sjukdomsorsaken är heterogen och innefattar såväl genetiska som miljömässiga faktorer. Nu kartläggs schizofreni i en unik databas för den mänskliga hjärnans sjukdomar, det så kallade HUBIN-projektet.

Text: Eva Cederquist
Läs mer om Medicinsk Vetenskap

Gå direkt till ett avsnitt av texten via länkarna nedan.
Ingen motsvarighet
Organisation av HUBIN-projektet
Förändrad signalering
Bland det mest stressande
Svaga samband
Antal kriterier
Omfattande patientstudier
Ohållbara teorier

Schizofreni är ingen enhetlig sjukdom; den finns i många olika former med varierande förlopp. Totalt i befolkningen beräknas cirka en procent få diagnosen schizofreni någon gång under sin livstid. Sjukdomen debuterar oftast hos unga personer med en topp hos män i 20-25-årsåldern, hos kvinnor cirka fem år senare. En andra topp för kvinnor noteras i samband med klimakteriet eller strax därefter.

En mycket ovanlig form hos barn kan debutera redan i 10-12-årsåldern med symtom som hallucinationer och vanföreställningar. I dessa tidiga fall finns en stark genetisk koppling.

Genom studier av bortadopterade tvillingar födda av schizofrena mödrar, vet man att ärftliga faktorer har betydelse. Man brukar tala om en speciell sårbarhet för att utveckla sjukdomen. Risken för en enäggstvilling att få diagnosen schizofreni är cirka 50 procent om den andra tvillingen har sjukdomen, för tvåäggstvillingar omkring 20-25 procent.

Syskon, liksom barn till en schizofren förälder, löper cirka tio procents risk; har båda föräldrarna sjukdomen kan det handla om uppemot 40 procent. Schizofreni kan också hoppa över både en och två generationer.

- Samtidigt finns möjligheten till felkällor vid diagnos, eftersom sjukdomen inte går att fastställa via exempelvis ett blodprov, säger Göran Sedvall, professor i psykiatri, verksam vid Karolinska sjukhuset och initiativtagare till HUBIN-projektet, som har sin bas vid Karolinska Institutet.

Bilden visar professor Göran Sedvall.

Till sidans topp

Ingen motsvarighet
HUBIN är förkortningen för Human Brain Informatics; ett databas-baserat forskningsprojekt kring den mänskliga hjärnan och dess sjukdomar. HUBIN-projektet saknar idag motsvarighet i världen; ingen annanstans finns ett så omfattande register över den mänskliga hjärnan respektive över neuropsykiatriska sjukdomar. I projektet, som stöds av Wallenbergstiftelsen, medverkar såväl nationella som internationella forskargrupper.

Från svensk sida deltar förutom Karolinska Institutet / Karolinska sjukhuset även Kungliga Tekniska Högskolan (KTH), Swedish Institute for Computer Science (SICS) samt universiteten i Göteborg, Lund och Umeå. I diskussionerna kring uppbyggnaden av HUBIN har också Stig Larsson, före detta generaldirektör för SJ, samt dataföretaget IBM spelat centrala roller. De utländska universiteten representeras av University of Iowa och Rockefeller University, USA, samt Institute of Psychiatry i London och University of Cardiff, Storbritannien.
Bilden visar Stig Larsson.

De flesta studier som för närvarande genomförs inom HUBIN-projektet har schizofreni i fokus. Som underlag har forskarna världens största syskonparstudie kring schizofreni, samt ett stort urval av andra patienter med sjukdomen, deras friska syskon liksom friska referenspersoner. HUBIN innefattar dessutom forskarnas egna projekt kring schizofreni under de senaste 20 åren.

Schizofreni är en sjukdom som ger upphov till många personliga tragedier, cirka tio procent av de sjuka begår självmord. Den medför dessutom omfattande kostnader för samhället. Enbart i Sverige beräknas de direkta kostnaderna för schizofrenivården årligen uppgå till omkring fyra miljarder. Men den totala kostnaden är troligtvis betydligt högre, menar Göran Sedvall.

Till sidans topp

Organisation av HUBIN-projektet
Några av de svenska nyckelpersonerna inom HUBIN-projektet är förutom initiativtagaren Göran Sedvall, professor i psykiatri, Karolinska Institutet, och projektledaren Håkan Hall, docent vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, också Lars Terenius, professor och sektionschef vid sektionen för experimentell alkohol- och narkotikaforskning, och Urban Ösby, chefsöverläkare och sektionschef vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet. Från Umeå universitet medverkar professor Rolf Adolfsson, från Uppsala universitet professor Fritz Axel Wiesel och från Lund professor Tom McNeil, en av världens ledande forskare kring födselkomplikationer och schizofreni.

KTH representeras av Stefan Arnborg, professor i datalogi, och expert på datoriserad bildbehandling. Området är aktuellt för HUBIN genom den så kallade data mining-tekniken, som i korthet innebär att man kan studera olika matematisk-tekniska samband mellan olika variabler och grupper av människor. För närvarande finns ett par doktorander från Karolinska Institutet inom detta ämne på KTH.

Förändrad signalering
Inom HUBIN-projektet kombineras kliniska, molekylärgenetiska och fenotypiska metoder med MRI-teknik (magnetic resonance imaging) och PET-studier (positron emissionstomografi).

Bilden visar resultatet av en MR-undersökning.
(Bild: Ingrid Agartz)

- Hälften av vårt genom, det vill säga mRNA för cirka 40 000 proteiner, uttrycks i hjärnan. Vår målsättning är nu att börja kartlägga var i hjärnan dessa proteiner finns, säger Göran Sedvall.

Med autoradiografi, en fotografisk metod för att lokalisera radioaktiva isotoper i ett vävnadssnitt, har forskarna tidigare studerat hjärnvävnad från döda. Genom dessa post mortembilder går det att se receptorbindningen för varje specifik substans i hjärnan. Bland annat har man kunna studera utbredningen av receptorer som stimuleras av signalsubstansen dopamin, vilken schizofrena i regel har för stor produktion av. Själva frisättningen av substansen kan däremot inte mätas.

- Det finns fem receptorproteiner som reagerar på dopamin. Tre typer av dessa, D2, D3 och D4, påverkas av neuroleptika, de läkemedel som främst används vid schizofreni. Nya former av neuroleptika inverkar dessutom på ett antal serotoninreceptorer, men även på receptorer för noradrenalin och histamin. Enligt vissa hypoteser är signaleringen via dessa substanser förändrad hos schizofrena patienter.

Till sidans topp

Bland det mest stressande
Forskare har tidigare noterat att hjärnan hos cirka 30-40 procent av de schizofrena är mindre än hos friska personer. Den främsta orsaken är att hjärnans grå substans är mindre främst i frontalloben respektive i vänstra tinningloben. Samtidigt är de vätskefyllda hålrummen större.

- I vårt samarbete med amerikanska forskare har vi med hjälp av MRI-teknik också funnit att schizofrena personer, mer sällan än friska, har en minskad assymetri mellan hjärnhalvorna.

Personer med neuropsykiatriska handikapp har ofta svårt med vissa minnesfunktioner, liksom de har svårigheter med att planera. Dessa patienter har också en allmänt nedsatt reaktionsförmåga samt störd koncentration, säger Göran Sedvall.

- Många patienter med schizofreni saknar sjukdomsinsikt. Det är ingen tvekan om att dessa personer är stressade; schizofreni är bland det mest stressande man kan uppleva.

Till sidans topp

Svaga samband
Schizofreni förekommer i alla socialgrupper, med en viss överrepresentation i socialgrupp III. Risken förefaller också vara något större för storstadsbor. Brittiska forskare har även funnit en ökad risk hos andra generationens invandrare i Storbritannien. Det har diskuterats om detta skulle kunna härledas till sociala faktorer alternativt till nya virus i det nya hemlandet.

- Det handlar om svaga samband. Men sjukdomen är så mångfaktoriell att det är viktigt att undersöka alla konstellationer som kan vara viktiga i sammanhanget.

Enligt en WHO-studie förekommer schizofreni i mildare varianter i utvecklingsländer, vilket har tolkats som att det finns en större tolerans för det udda i dessa samhällen och att invånarna inte lever ett lika strukturerat liv som i vår kultur.

Till sidans topp

Antal kriterier
För de flesta som insjuknar i schizofreni innebär diagnosen ett livslångt handikapp. För cirka 20 procent vänder sjukdomen, medan övriga klarar sig någorlunda hyggligt, säger Göran Sedvall.

Trots att neuropsykiatrin under åtskilliga år kunnat behandla schizofrena med antipsykosmedel, så kallade neuroleptika, finns inte så mycket annat läkarna kunnat göra för att häva patienternas symtom.

För att diagnosen schizofreni skall kunna ställas, finns ett antal kriterier som måste vara uppfyllda. Patienten skall lida av vanföreställningar och tankestörningar, ha någon form av socialt handikapp som till exempel en uttalad tillbakadragenhet eller en upplevd känsla av att vara förföljd.

Ett annat kriterium är att patienten kan känna sig speciellt utsatt för exempelvis strålning alternativt andra människors elakhet. Patienten kan också drabbas av koncentrationssvårigheter respektive en splittring i tanke- och känsloförlopp.

- Ofta kan det handla om en nybliven student, som från att ha varit livlig och välfungerande plötsligt får mer och mer uttalade vanföreställningar.

Cirka 30-40 procent av patienterna drabbas av hörselhallucinationer, så kallad imperativ hallucinos, vilket innebär att de upplever röster som beordrar dem att göra olika saker. Ett konkret exempel är John Nash, Nobelpristagare 1944 i ekonomi, som under senare år drabbades av schizofreni. Han var själv övertygad om att han fick sina ingivelser under påverkan från marsinvånare.

Vid kataton schizofreni har patienten allvarliga motoriska störningar och kan sägas vara Óstelnad i formenÓ. Dessemellan kan beteendet i stället bli våldsamt och utagerande. En del schizofrena patienter får lukthallucinationer; de kan felaktigt uppleva att det luktar gas eller kanske till och med lik.

Det handlar om svåra tillstånd, som gör det så viktigt att försöka finna orsakerna bakom sjukdomen, menar Göran Sedvall. Det går idag inte att helt eliminera symtomen utan läkaren måste gå en delikat balansgång. Försöker han ta bort positiva symtom som hallucinationer och vanföreställningar riskerar han samtidigt att patientens vitalitet och känsloliv sätts ned.

Till sidans topp

Omfattande patientstudier
Ett av delprojekten inom HUBIN-projektet är Stockholms läns landstings stora schizofrenistudie under ledning av Erik Jönsson, forskare vid sektionen för psykiatri, Karolinska sjukhuset. För närvarande beräknas cirka 10 000 schizofrena patienter i Stockholmsregionen få psykiatrisk behandling i landstingets regi. I Stockholmsförorterna Solna och Sundbyberg, som tillhör de första områdena i studien, deltar exempelvis hälften av de aktuella 500 patienterna. Övriga sjuk- vårdsområden inom landstinget kommer att anslutas under de kommande tre åren.
Bilden visar Dr Erik Jönsson.

I ett annat delprojekt skall man, med utgångspunkt från ovanstående data liksom data från andra schizofrenistudier inom HUBIN, följa upp förlossningsjournalerna för att se om komplikationer i samband med graviditet och förlossning lett till senare psykisk sjuklighet.

Under året har också det så kallade Syskonparprojektet kommit i gång; en prospektiv, rikstäckande studie som leds av doktor Urban Ösby vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet. Projektets syfte är att identifiera och eventuellt klona såväl riskgener som skyddande gener för schizofreni.

Bilden visar Urban Ösby.

Det beräknade underlaget är 600 av de cirka 1 200 svenska familjer där det finns två syskon som vårdats för diagnosen schizofreni. Genom att jämföra genomet hos de sjuka syskonen med föräldrarnas ökar möjligheten att definiera aktuella riskgener.

Personerna i studien får besök av sjukvårdspersonal som tar blodprov och i vissa fall låter dem genomgå undersökning med magnetkamera. Som utgångspunkt har forskarna fått tillstånd att använda olika rikstäckande register, främst Socialstyrelsens slutenvårdsregister, folkbokföringen samt olika genetiska register.

Syskonparprojektet kommer att pågå åren 2000- 2003, med 150 familjekontakter per år. Gentypningen av de första 70 svenska familjerna har genomförts vid universitetet i Cardiff, där resultatet skall jämföras med den gentypning som gjorts av 200 brittiska syskonfamiljer med schizofreni.

Den internationella genomforskningen har hittills inte kunnat påvisa någon klar schizofrenigen. Med så kallad kopplingsanalys har man dock kunnat ringa in så kallade loci på kromosomerna 1, 6, 13 och 22. Olika data talar för att det skulle kunna finnas riskgener i dessa områden, men nu återstår att ta reda på vilka gener det handlar om, säger Göran Sedvall.

- Eftersom schizofreni är en heterogen sjukdom, rör det sig troligtvis inte om en specifik gen utan många.

En speciell projektgrupp övervakar Syskonparprojektets säkerhet. Patientstudien är integritetskänslig och har krävt etisk granskning; det är mycket viktigt att personuppgifterna kan hållas hemliga, och att individuella data krypteras.

- Det skulle till exempel kunna inträffa att vi råkar hitta en person med en oupptäckt hjärntumör eller att vi via blodproven kan stöta på personer som har en underfunktion på sköldkörteln.

Bilden ovan visar volymen av olika hjärnregioner, bestämda i MR-undersökningar och visualiseringsprogrammet Spotfire. De olika färgerna representerar volymerna av skilda hjärnregioner. Notera den stora spridningen av ventrikelvolymen (blå punkter) längs den axel som representerar kvoten CSF/grå substans hos schizofrena patienter ("affected"), jämfört med kontroller.

Till sidans topp

Ohållbara teorier
Många tidigare uppfattningar om schizofreni har med tiden visat sig ohållbara. Sigmund Freud var å sin sida tidigt inne på att sjukdomen skulle kunna botas med hjälp av psykoanalys men övergav senare denna uppfattning. Enligt en annan numera förkastad teori skulle orsaken till schizofreni vara en hård och kärlekslös mor.

- Även om detta inte är anledningen, vet man att så kallade expressed motions, dramatiskt uttryckta känslor, liksom högljutt bråk kan förvärra den sjukes situation.

Forskarna är idag övertygade om att sjukdomen är mångfaktoriell; utöver en genetisk konstellation behövs även en så kallad second hit, en utlösande faktor, menar Göran Sedvall. En sådan skulle kunna vara en traumatisk, kanske långdragen tångförlossning, respektive blödningar under graviditeten, som skulle kunna innebära en risk för fostret att efter 20-årsåldern utveckla schizofreni.

I samband med krig har man också noterat att barn till mödrar som svultit i början av graviditeten löper en ökad risk att senare utveckla sjukdomen. Även barn till mödrar som drabbats av influensa under graviditetens första tre-fyra månader löper en och en halv till två gånger förhöjd risk att senare få schizofreni.

Forskningen kring schizofreni har länge fokuserat på olika faktorers eventuella samband med sjukdomen. Förutom att olika tillväxtfaktorer varit föremål för diskussion har hittills obekräftade hypoteser pekat på att endokrina faktorer, som till exempel östrogen, skulle kunna fylla en skyddande funktion i sammanhanget.

En annan infallsvinkel som diskuterats är huruvida apoptos, programmerad celldöd, spelar en avgörande roll för sjukdomen genom att tidigt i utvecklingen slå ut vissa neuronala funktioner. Andra hypoteser har antytt att lösningen kanske i stället finns att hämta inom stamcellsforskningen.

- Under fostrets första månader, då hjärnbarken anläggs och bildas, vandrar stamceller ut och delar sig på olika nivåer i hjärnbarken. Hypotetiskt skulle man kunna tänka sig att de kommer till en felaktig slutstation för sin differentiering, säger Göran Sedvall.

Till sidans topp